 |
|
Антитела при аутоиммунном гепатите, аутоантитела, значение в диагностике аутоиммунного гепатитаАутоантитела представляют собой циркулирующие в сыворотке крови пептиды, которые направлены против определенных клеточных структур печени. Антитела считаются типичными для аутоиммунного гепатита, однако они не отличаются органной специфичностью или специфичностью в отношении определенного заболевания. Только при повторных обнаружениях в высоких концентрациях ( > 1 : 80 - у взрослых, > 1 : 20 - у детей) с одновременным повышением уровня трансаминаз можно говорить об аутоиммунном гепатите. Система антигенов, соответствующая наиболее известным аутоантителам, остается недостаточно изученной и ей пока нельзя дать полной характеристики. Аутоантитела должны рассматриваться как маркеры; их участие в патогенезе заболевания в настоящее время не выяснено. Однако в последних исследованиях была показана возможность участия антител к микросомальному антигену печени и почек-1 (LKM-1) в патогенезе аутоиммунного гепатита 2 типа и антимитохондриальных антител (АМА) в патогенезе билиарного цирроза печени. Достаточным для клиницистов можно считать то обстоятельство, что антитела позволяют сделать вывод о тяжести течения заболевания, поскольку лишь тяжело протекающие формы аутоиммунного гепатита требуют лечения. Антинуклеарные антителаАнтинуклеарные антитела выявляются при АНГ наиболее часто - у 40-80% больных. Антинуклеарные антитела определяются у взрослых и детей с аутоиммунным гепатитом 1 типа, реже - у больных с аутоиммунным гепатитом 2 типа. Соответствующие им антигены представляют собой гетерогенную группу структур (например ядерная ДНК, нуклеарные структурные и функциональные протеины или центромеры). Антинуклеарные антитела обнаруживаются и при других аутоиммунных заболеваниях, но обычно в более низких концентрациях. Они, как правило, обнаруживаются и при перекрестном синдроме, о котором будет сказано ниже, поэтому их предсказывающая ценность для диагноза аутоиммунного гепатита (2%) - очень низкая. Аутоантитела к гладкой мускулатуреАнтитела к гладкой мускулатуре (smooth muscle antibodies) выявляются при аутоиммунном гепатите в большинстве случаев в комбинации с антинуклеарными антителами, причем в высокой концентрации. Они встречаются реже, чем антинуклеарные антитела, но отличаются большей специфичностью (особенно в титрах 1 : 100 и выше). У детей с аутоиммунным гепатитом антитела к гладкой мускулатуре определяются почти в 80% случаев. Несмотря на это, предсказывающая ценность антител к гладкой мускулатуре для диагноза аутоиммунного гепатита составляет лишь 30%, поскольку в некоторых исследованиях антитела к гладкой мускулатуре обнаруживались сравнительно редко. Антитела к гладкой мускулатуре направлены против актина микрофиламентов миоцитов; они реагируют также с актинсодержащими микрофиламентами гепатоцитов. Большей специфичностью в отношении аутоиммунного гепатита 1 типа обладают антиактиновые антитела (ААА), которые определяются лишь в немногих специализированных лабораториях. ААА ассоциированы с фенотипами антигенов лейкоцитов человека B8 и DR3 и указывают на неблагоприятный прогноз. ААА позволяют лучше разграничить между собой аутоиммунный гепатит и хронический гепатит C, чем антитела к гладкой мускулатуре. Аутоантитела к микросомальному антигену печени и почек (LKM-1)LKM-1 (liver-kidney microsomal antibodies) обнаруживаются особенно часто у больных с аутоиммунным гепатитом 2 типа, у которых нередко отсутствуют антинуклеарные антитела и антитела к гладкой мускулатуре. Часто они выявляются также у больных детского и юношеского возраста. Антигеном для LKM-1 служит цитохром Р 450 2D6 (CYP 2D6) рибосом цитоплазматической сети. CYP 2D6 участвует в метаболизме более 40 лекарственных препаратов. При аутоиммунном гепатите 2 типа, индуцированном лекарственными препаратами, LKM-1 определяются обычно в высоких концентрациях (1:160 и выше). LKM-1 выявляются также, и у 6-10% больных с хроническим гепатитом С. Поскольку они могут проявляться спонтанно после интерферо-нотерапии и повреждений, связанных с инъекциями, или же после повторного инфекцирования HCV больных, перенесших трансплантацию печени. Полагают, что в таких случаях имеет место нарушение иммунной толерантности по отношению к CYP 2D6 (т.е. развивается аутоиммунный процесс). Одновременное выявление LKM-1 и антител к HCV может служить указанием на вирусный генез аутоиммунного гепатита. Так, у 10-88% больных, имеющих антитела к LKM-1, обнаруживаются маркеры инфекции HCV, при которой, как и при аутоиммунных заболеваниях печени, часто наблюдаются иммунные синдромы, свойственные поражению других органов. К ним относятся кри-оглобулинемия, мембранпролиферативный гломерулонефрит, полиартриты, болезнь Шегрена и др. По сравнению с больными, страдающими "классическим" аутоиммунным гепатитом, пациенты с HCV-положительным гепатитом, имеющие антитела LKM-1, характеризуются более старшим возрастом, отсутствием преобладания женщин над мужчинами, более низкой эффективностью иммуносупрессивной терапии. Поскольку одновременное обнаружение антител LKM-1 и антител к HCV может указывать на два заболевания печени (аутоиммунное и вирусное), правомерно говорить о перекрестном синдроме. Противоцитозольные печеночные антитела 1 типа (анти-LCl) выявляются вместе с LKM-1. Они считаются высокоспецифичными для аутоиммунного гепатита 2 типа и, по-видимому, характерны для подгруппы больных с преимущественно доброкачественным течением заболевания. В группе больных с хроническим гепатитом С, имеющих LKM-1, одновременное обнаружение анти-LCl позволяет идентифицировать пациентов, у которых на фоне интерферонотерапии может возникнуть ухудшение течения аутоиммунной составляющей заболевания. Антитела LKM-2 обнаруживаются при аутоиммунном гепатите 2 типа, индуцированном лекарственными препаратами. Антигеном в таких случаях является цитохром Р2С9 (CYP 2C9). Тикринафен, дигидралазин и галотан (вероятно и другие препараты) могут вести к образованию в мультиэнзимных комплексах системы Р450 метаболитов, способных действовать как антигены. Антитела LKM-3 встречаются у 13% больных с инфекцией HDV и у 10% пациентов с аутоиммунным гепатитом 2 типа. В качестве антигена здесь действует уридиндифос-фат-5-глюкуронилтрансфераза (УГТ, прежняя аббревиатура - УДФГТ), которая принадлежит к семейству ферментов, располагающихся на внутренней мембране цитоплазматической сети и участвующих в метаболизме лекарственных препаратов. Аутоантитела к растворимому антигену печени (SLA/LP)У молодых женщин и больных, у которых отсутствуют антинуклеарные антитела, антитела к гладкой мускулатуре или LKM, часто обнаруживаются антитела к растворимому антигену печени (anti-soluble liver antigen), идентичные антителам LP (антитела к протеину печени и поджелудочной железы). Эти антитела помогают в дифференциальной диагностике между аутоиммунным гепатитом и хроническим вирусным гепатитом. Антитела SLA часто появляются одновременно с антителами LKM. Антигенами для антител SLAслужат, по-видимому, цитокератины (цитокератин 8 и 18). Антитела SLA обнаруживаются примерно у 10-50% больных с аутоиммунным гепатитом 1 типа и считаются в настоящее время единственным диагностическим маркером, специфичным для данного заболевания. Аутоантитела SLA/LP кодируются по меньшей мере тремя независимыми эпитопами доминантного региона антигена. Клиническое значение указанных антител обсуждается в главе 1.4.1.4. Аутоантитела к печеночному специфическому протеину (LSP и ASGPR)Они направлены против протеина мембраны или против печеночного специфического протеина гепатоцитов (LSP). LSP обнаруживается и при хроническом гепатите В. Антигеном в указанных ситуациях является, по-видимому, сульфатированный гликосфинголипид, который дает реакцию с антителами у 90% больных с аутоиммунным гепатитом и билиарным циррозом печени. Чувствительность и специфичность LSP в диагностике аутоиммунного гепатита составляют более 80%. Компонентом LSP служат антитела к асиалогликопротеиновому рецептору (ASGPR), которые отвечают за связывание гликозилированных протеинов. ASGPR - печеночный специфический антиген, экспрессирующийся в высокой концентрации на мембранах перипортальныхгепатоцитов. Антитела к данному рецептору обнаруживаются у 50-80% больных с аутоиммунным гепатитом; у 15% пациентов их титр коррелирует даже с активностью воспалительного процесса в печени. Поскольку антитела ASGPR встречаются и при других заболеваниях, они не считаются специфичными для аутоиммунного гепатита. Хорошо изученным компонентом LSP являются также антитела к алкогольдегидрогеназе/ Другие аутоантителаНаряду с уже упоминавшимися аутоантителами, типичными для аутоиммунного гепатита, примерно у 20-30% больных обнаруживаются антимитохондриальные антитела (АМА). При выявлении антимитохондриальных антител у пациентов с аутоиммунным гепатитом следует думать о перекрестном синдроме с билиарном циррозом печени, особенно в тех случаях, когда с помощью иммунных методов определяются антитела к антигену М2. Если же эти антитела обнаруживаются в низком титре, то больше оснований предполагать фоновый эпифеномен (т.е. случайную находку), не имеющий диагностического значения. Атипичные антитела против цитоплазматических антигенов нейтрофильных лейкоцитов (р-AN CA) выявляются не только у 70-90% больных с аутоиммунным гепатитом, нону 60-90% пациентов с первичным склерозирующим холангитом, у 25% больных с билиарным циррозе печени, пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями кишечника. Антигенами-мишенями при этом служат актин (у 63 % больных), катепсин G (у 29 % пациентов) и лактоферрин (у 20-50% больных). Клиническое значение p-ANCA продолжает оставаться не ясным: по-прежнему обсуждается их возможная связь с активностью течения заболевания, хотя достоверных доказательств этой гипотезы пока еще не получено. Возможно, что данные антитела представляют собой лишь эпифеномены, встречающиеся при аутоиммунных воспалительных заболеваниях. Антитела к глиадину обнаруживаются у 10-40% больных с аутоиммунным гепатитом. Кроме того, они могут определяться и у пациентов с билиарным циррозом печени, первичным склерозирующим холангитом и токсическими алкогольными поражениями печени. У всех больных с антителами к глиадину встречаются и антитела к эндомизию и часто отмечается гистологическая картина, свойственная целиакии. У 40% больных с аутоиммунным гепатитом в японской популяции обнаруживаются антитела к гистону. У них прослеживается тенденция к более высокому уровню IgG в сыворотке, к более высокой частоте выявления антигенов лейкоцитов человека -A2-DR4, свидетельствующего о более благоприятном течении аутоиммунного гепатита у детей и большей эффективности иммуносупрессивной терапии. Антитела к гистону следует рассматривать, по-видимому, как неспецифические маркеры воспаления; в рутинном клиническом обследовании какой-либо существенной роли они не играют. У. Лейшнер «Антитела при аутоиммунном гепатите, аутоантитела, значение в диагностике аутоиммунного гепатита» – раздел Аутоиммунные заболевания печени Дополнительная информация: |
