 |
|
Патогенез синдрома поликистозных яичников1. Уровень гипоталамуса: Согласно современным воззрениям, под действием этиологического фактора при синдроме поликистозных яичников нарушается цирхоральный ритм секреции РГ ЛГ. Патогенный фактор может оказывать свое воздействие на уровне либо надгипоталамическои области, либо на уровне самого гипоталамуса. При этом в надгипоталамическои области могут угнетаться допаминергические влияния и/или усиливаться серотонинергические, одновременно с которыми может увеличиться концентрация эндогенных опиатов, под контролем которых находится работа гипофизотропной зоны гипоталамуса. К гипофизотропной зоне гипоталамуса относятся его аркуатные ядра, в нейронах которых и происходит цирхоральная секреция РГ ЛГ. В связи с этим аркуатные ядра медиобазального гипоталамуса носят название аркуатного осциллятора: 2. Уровень гипофиза: Нарушение цирхорального ритма выделения РГ ЛГ, естественно, ведет к нарушению секреции гонадотропинов, а именно ФСГ и ЛГ. Патогномоничным признаком синдрома поликистозных яичников является увеличение секреции ЛГ на фоне нормального или пониженного уровня ФСГ. При этом секреция ЛГ приобретает монотонный тонический характер, исчезает преовуляторный пик. Для полноценного фолликулогенеза и овуляции необходимо четко определенное соотношение гонадотропинов (ЛГ/ФСГ), в условиях нормального менструального цикла не превышающее 2,5. При синдроме поликистозных яичников соотношение ЛГ/ФСГ превышает 2,5 и может достигать 5 и даже 6 при первичных поликистозных яичниках или синдроме Штейна-Левенталя. Подобное изменение соотношения гонадотропных гормонов ведет к нарушению на уровне органов-мишеней - в яичниках. 3. Уровень яичников: Увеличенное соотношение ЛГ/ФСГ способствует неадекватной стимуляции яичников, следствием которой является нарушение стероидогенеза в них. Эти нарушения занимают важное место в патогенезе заболевания, определяют степень выраженности клинических проявлений, а поэтому следует обратить на них особое внимание. Клетки theca intema фолликула, на мембране которых есть рецепторы к ЛГ, в условиях повышенной секреции последнего начинают синтезировать большее, чем в норме количество андрогенов. Клетки же гранулезы, имеющие рецепторы к ФСГ, испытывают на себе дефицит влияния последнего. Результатом недостаточной стимуляции гранулезы ФСГ снижается активность внутриклеточных ФСГ-зависимых ароматаз. Клетки гранулезы оказываются не в состоянии метаболизировать избыточное количество андрогенов в эстрогены, вследствие чего снижается количество эстрадиола, устанавливается стойкая гиперандрогения, столь характерная для синдрома поликистозных яичников. Низкий уровень эстрогенов при этом заболевании может способствовать уменьшению (гипоплазии) матки. Гипоплазия матки возникает за счет уменьшения ее передне-заднего размера, что легко определяется при эхоскопии. Гипоплазия матки возникает и вследствие гиперандрогении. Этот признак встречается не во всех случаях заболевания, т.е. не является облигатным. С другой стороны, дефицит ФСГ замедляет рост и созревание фолликулов, которые не проходят последовательно все этапы своего развития, как бы "застывают" на стадиях первичных или, что отмечается значительно реже, на стадии вторичных. Тормозят фолликулогенез и андрогены, уровень которых в крови, как было указано выше, может достигать довольно высоких цифр. В условиях недостатка ФСГ и избытка андрогенов фолликулы длительно персистируют, а затем подвергаются атрезии. Овуляции при этом не происходит, устанавливается ановуляция. Описанные нарушения фолликулогенеза называются кистозной атрезией. Кистозно-атретические изменения в яичниках являются облигатным признаком синдрома поликистозных яичников и выявляются практически в 100% случаев. Кистозно-атретические фолликулы являются сами источником повышенной секреции андрогенов, которые, в свою очередь способствуют кистозной атрезии и блокируют овуляцию (устанавливается хроническая ановуляция). Замыкается порочный круг, на этом этапе патогенеза патологический процесс становится способньм поддерживать сам себя. В яичниках, помимо выше описанных нарушений, происходит процесс гиперплазии стромы, что является следствием избыточной стимуляции ЛГ (клетки стромы яичников также, как тека клетки являются источником андрогенов), а также процесс склерозирования (уплотнения) капсулы, что является следствием гиперандрогении. Вследствие четырех патоморфологических процессов (1. гиперплазии theca intema фолликула; 2.гиперплазии стромы яичника; 3.кистозной атрезии фолликулярного аппарата; 4.отчасти - склерозирования капсулы,) яичники при синдроме поликистозных яичников могут увеличиваться в размерах. Напомним, что увеличение размеров яичников является характерным, но не облигатным признаком. Однако установлено, что выраженное увеличение яичников более характерно для синдрома Штейна-Левенталя, чем для вторичных поликистозных яичников. При синдроме поликистозных яичников увеличение яичников обычно двустороннее, симметричное. 4. Описанные изменения на уровне гипоталамуса, гипофиза и яичников ведут к нарушению фолликуло- и стероидогенеза, что клинически проявляется нарушением менструального цикла, как правило, по типу олигоаменореи. У 10-17% девушек, страдающих синдромом поликистозных яичников, отмечаются ациклические маточные кровотечения. 5. Одним из важных моментов патогенеза синдрома поликистозных яичников является снижение синтеза в печени сексстероидсвязывающего глобулина (СССГ) под влиянием гиперандрогении. Интересно, что в норме количество СССГ в плазме крови здоровых женщин выше примерно в 2,5 раза, чем количество СССГ в крови здоровых мужчин. Этот факт объясняется способностью эстрогенов стимулировать синтез СССГ в печени и способностью андрогенов его снижать. Этот эффект андрогенов реализует себя при синдроме поликистозных яичников, отчетливо проявляясь в условиях гиерандрогении. Снижение в крови СССГ приводит к возрастанию свободной фракции анедрогенов (тестостерона, андростендиона), что еще более усугубляет гиперандрогению, которая, как было указано, снижает уровень СССГ. Таким образом, замыкается еще один порочный круг. 6. Помимо снижения СССГ андрогены играют роль в таком клиническом проявлении заболевания, как гирсутизм (см. Приложение №2). Определение данному понятию было дано выше. Рецепторы к андрогенам есть во многих органах и тканях (половых органах, коже и ее придатках, мышцах, костях, голосовых связках и др.) Для девочек, страдающих. Синдром поликистозных яичников, характерен в той или иной степени выраженности гирсутизм. Гораздо реже встречается развернутый гирсутный (вирильный) синдром, который включает в себя помимо гирсутизма acne vulgaris, огрубение голоса, жирную себоррею, изменение телосложения, клиторомегалию. 7. Основные влияния гиперандрогении при заболевании мы рассмотрели, теперь необходимо остановиться на изменении секреции эстрогенов при синдроме поликистозных яичников. Кистозно-зтретические фолликулы, длительно персистируя в яичниках, секретируют примерно одинаковое количество эстрогенов в течение всего менструального цикла. Характерная для синдрома поликистозных яичников монотонная секреция эстрогенов поддерживает эндометрий в состоянии длительной пролиферации. Хроническая ановуляция обуславливает отсутствие желтого тела и выраженный дефицит прогестерона, а потому отсутствие секреторной трансформации эндометрия. На этом фоне характер секреции эстрогенов яичниками можно определить как относительную гиперэстрогению. Такие изменения в эндометрии являются благоприятным фоном для развития гиперпластических процессов в нем. По данным последних лет, частота аденоматозной гиперплазии при синдроме поликистозных яичников составляет 19,5%, а частота развития аденокарциномы тела матки при этом заболевании достигает 2%. Из приведенных выше фактов следует, что синдром поликистозных яичников - заболевание группы риска по развитию рака тела матки. Отягощающей сопутствующей патологией являются: ожирение (о роли которого в патогенезе заболевания будет сказано ниже), сахарный диабет, гипертония, гиперлипидемия. Возраст пациентки и длительность заболевания следует также рассматривать как отягощающие факторы. Итак, это были основные звенья патогенеза, которые имеют место при любом варианте развития заболевания и не зависят от этиологического фактора. Далее рассмотрим роль отдельных патологических состоянии в патогенезе синдрома поликистозных яичников и особенности развития заболевания при действии патогенного фактора в период пубертата. 8. Заболевание чаще дебютирует в пубертатном периоде. Изменения, происходящие в организме девочки в этот период, делают ее более восприимчивой к действию патогенного фактора. Как было сказано в начале сообщения, активация функций гипоталамо-гипофизарной системы, усиление активности коры надпочечников, активация функции репродуктивной системы , иными словами, "всеобщая перестройка организма", являются благоприятным фоном для возникновения патологии. В периоде раннего пубертата отмечается физиологический скачок роста, обусловленный активацией функции коры надпочечников и повышением секреции андрогенов. Этот период носит название adrenarche. При действии в этот момент патогенного фактора физиологическая гиперандрогения может перейти в патологическую и запустить механизм развития синдрома поликистозных яичников. Изменение порога чувствительности гипоталамуса к половым гормонам, становление механизмов обратной связи, изменения метаболизма нейротрансмиттеров, формирование цирхорального ритма секреции РГ ЛГ в период пубертата -могут стать фоном для развития синдрома поликистозных яичников центрального генеза. Кроме того, в пубертате девочка становится более чувствительной к стрессам, притом, что количество информации, поступающей в ее организм извне, постоянно растет. О роли хронического информационного стресса в генезе синдрома поликистозных яичников было сказано выше. Активация ферментативных систем надпочечников и яичников в пубертате может выявить ранее не проявившийся их генетический дефект. Например, в пубертате может дебютировать пубертатная форма адреногенитального синдрома. Принимая во внимание все выше сказанное, можно утверждать, что пубертатный возраст - возраст риска по развитию синдрома поликистозных яичников. Поэтому чаще всего заболевание начинается именно в этом периоде. Мы поговорили о пубертатном возрасте, о тех изменениях, которые способны создать фон для развития заболевания. Теперь перейдем к особенностям патогенеза синдрома поликистозных яичников при других эндокринных заболеваниях. 9. В 75-80% случаев синдром или болезнь Иценко-Кушинга сопровождаются развитием вторичных (на фоне уже имеющейся патологии) поликистозных яичников. Гиперкортицизм и гиперандрогения, имеющие место при этом эндокринном заболевании, нарушают цирхоральный ритм выделения РГ ЛГ, снижают уровень гонадотропинов в крови, ингибируют стероидогенез в яичниках. Помимо этого, глкжокортикоиды способны на прямую блокировать овуляцию. Недаром в гинекологии существует понятие стрессовой ановуляции (роль глкжокортикоидов з патогенезе адаптационного синдрома при стрессе всем известна). 10. Синдром поликистозных яичников нередко развивается при пубертатной форме адреногенитального синдрома. Врожденный дефект 21-гидроксилазы коры надпочечников - фермента, переводящего 17-ОН-прогестерон в кортизол - приводит к переключению метаболизма на путь синтеза андрогенов. Недостаток кортизола в крови повышает уровень АКТТ, который стимулирует секрецию надпочечниками глюкокортикоидов, а в условиях ферментативной недостаточности уровень кортизола не растет. При этом имеет место надпочечниковая гиперандрогения, которая подавляет фолликулогенез, овуляцию и запускает развитие синдрома поликистозных яичников. К надпочечниковой гиперандрогении присоединяется овариальная гиперандрогения, имеющая вторичный характер. При адреногенительном синдроме развивается смешанная форма заболевания. 11. При нейрообменно-эндокринном синдроме заболевание развивается вслед за центральными нарушениями. Примерно 8 0% случаев гипоталамического синдрома у девочек сопровождается синдромом поликистозных яичников. При гипоталамическом синдроме нарушения цирхорального ритма РГ ЛГ носит первичный характер, запуская всю цепочку патогенеза развития поликистозных яичников. При сочетании этих патологий к описанному выше симптомокомплексу поликистозных яичников присоединяются многочисленные диэнцефальные нарушения. Необходимо отметить, что при центральной форме синдрома поликистозных яичников (в данном случае на фоне нейрообменно-эндокринного или гипоталамического синдромов) нарушение обмена нейротрансмиттеров и нарушения цирхорального ритма выделения РГ ЛГ могут быть обусловлены: а) врожденным дефектом энзимных систем гипоталамической области; б)экзогенным патогенным фактором (травмы, инфекции,интоксикации). В настоящее время "центральная теория" возникновения синдрома поликистозных яичников имеет все больше и больше сторонников. Согласно этой теории, пусковым моментом патогенеза является ослабление допаминергических и усиление серотонинергических влияний нарушает цирхоральный ритм секреции РГ ЛГ, что дает развитие синдрому поликистозных яичников. 12. Давно изучается роль ожирения в патогенезе заболевания. Около 4 0% пациенток с поликистозными яичниками имеют повышенную массу тела. Чаще встречается ожирение 1-2-ой степени. Известно, что при ожирении в адипоцитах происходит ароматизация циркулирующих в крови андрогенов в эстрогены при помощи аналогичных яичниковых ферментативных систем - ароматаз. Синтез эстрогенов в жировой ткани носит название экстрагонадного. Следовательно, при ожирении увеличивается уровень эстрогенов в периферической крови по сравнению с уровнем эстрогенов у пациенток с нормальной массой тела. Этот факт является отягощающим в плане риска развития гиперплазии эндометрия и усугубляет эндокринные нарушения при синдрома поликистозных яичников. Помимо роли экстрагонадного синтеза эстрогенов при ожирении в литературе есть сообщения о роли гиперинсулинемии, нередко сопровождающей ожирение. Ведущим эндокринным нарушением при ожирении является резистентность тканей к инсулину. Следствием этого является повышение уровня инсулина в крови, развивается состояние гиперинсулинемии. В настоящее время установлено, что тека клетки яичника имеют рецепторы к инсулину, который стимулирует синтез в них андрогены, т.е. способствует поддержанию гиперандрогении. Помимо этого инсулин повышает образование Инсулиноподобного Фактора Роста - 1(ИПФР-1), одним из эффектов которого является усиление синтеза андрогенов в клетках тека и в интерстициальной ткани яичников. Плюс к этому инсулин снижает уровень СССГ крови. Таким образом, гиперинсулинемия при ожирении усугубляет гиперандрогению. Подведем итог. 1.Ожирение способствует усилению эстрогенных влияний на эндометрий, чем повышает риск его гиперплазии. 2 . Ожирение поддерживает высокий уровень андрогенов посредством влияния инсулина. 3. Мы указали, что примерно половина случаев синдрома поликистозных яичников сопровождается ожирением. Какие же эндокринные сдвиги имеют место у пациенток с нормальной массой тела? В последние годы была установлена роль гормона роста (ГР) в патогенезе заболевания, однако эта проблема остается дискутабельной. Повышение уровня ГР в сыворотке крови было выявлено у девушек, страдающих поликистозом и имеющих нормальную массу тела. ГР усиливает образование ИПФР-1 в клетках гранулезы и повышает связывание рецепторов тека-клеток с ЛГ, уровень которого при синдроме поликистозных яичников всегда выше нормы. 4. Около 30% случаев заболевания (по некоторым данным -20-60%) сопровождается гиперпролактинемией. Высокий уровень пролактина усугубляет эндокринные нарушения при синдроме поликистозных яичников. Гиперпролактинемия чаще бывает функциональной, т.е. не является слествием органических нарушений, например, макро -или микропролактиномы гипофиза. Но практическому врачу необходимо помнить о возможном наличии опухоли, диагностика которой бывает крайне затруднена, и не назначать лечение пока не будет полностью исключена данная патология. Гиперпролактинемия при синдроме поликистозных яичников часто является следствием ослабления допаминергических влияний (допамин - мощный эндогенный ингибитор выделения пролактина из передней доли гипофиза), что растормаживает секрецию пролактина, и его уровень в крови возрастает. Контроль секреции пролактина осуществляется тиролиберином (уровень которого повышается при гипотиреозе - об этом следует помнить практическому гинекологу), который повышает его выделение и эндогенными опиатами, способными тормозить влияние допамина и, следовательно повышать уровень пролактина. Высокий уровень пролактина:
Следствием этих эффектов является нарушение фолликулогенеза, подавление овуляции, кистозная атрезия фолликулов и т.п. Секреция пролактина по принципу положительной обратной связи усиливается эстрогенами, что играет роль в патогенезе синдрома поликистозных яичников. В настоящее время нет единого мнения, является ли гиперпролактинемия следствием или причиной развития синдрома поликистозных яичников. B. Koкoлинa Синдром поликистозных яичников...
Дополнительная информация: |
