 |
|
Новые методы лечения аутоиммунных заболеваний печени, находящиеся на стадии клинических испытанийНовые иммуносупрессивные препараты, целенаправленно влияют на реакции аутоагрессии, опосредованные интерлейкинами и на рецепторы активированных Т-клеток, которые в результате этого инактивируются. Данные антитела, направленные против интерлейкинов, уже применялись в клинических исследованиях у больных, перенесших трансплантацию печени, а также в экспериментальных работах после трансплантации гепатоцитов. В этой группе препаратов выделяют антитела против ИЛ-2, определяющих Txl, антитела против CD3-, CD80- и СD86-лифоцитов. Антитела к рецепторам интерлейкина-2В большинстве работ применялись антитела к рецепторам интерлейкина-2 (анти-ИЛ-2, ВТ563). В крупном исследовании, включавшем 129 больных, перенесших трансплантацию печени, сравнивались результаты сочетанного применения трех лекарственных препаратов: циклоспорина, глюкокортикоидов и азатиоприна; циклоспорина, глюкокортикоидов и антител против CD3; ЦсА, глюкокортикоидов и антител к рецепторам ИЛ-2. Антитела к рецепторам ИЛ-2 оказывали применительно к реакциям отторжения трансплантата по меньшей мере такой же эффект, как и антитела против CD3. При этом выживаемость трансплантата в трех группах пациентов составила соответственно 64, 79 и 93%. Аналогичные результаты были получены в другом исследовании, включавшем 66 больных, в котором эффективность комбинации анти-ИЛ-2, циклоспорина, азатиоприна и низких доз глюкокортикоидов оказалась такой же, как и эффективность сочетания вместо анти-ИЛ-2 антитромбоцитарного глобулина. Антитромбоцитарный глобулин назначался в послеоперационном периоде индукции иммуносупрессии в течение 7-14 дней для улучшения толерантности. Результаты исследований, проведенных у 129 больных, перенесших трансплантацию печени, показали, что сочетание антител к рецепторам ИЛ-2, циклоспорином А и глюкокортикоидов представляет хорошую схему лечения с достаточным иммуносупрессивным эффектом. По сравнению с циклоспорином А вышеупомянутые антитела обладают менее выраженными побочными проявлениями и лучше переносятся больными. При применении анти-ИЛ-2, так же, как и при лечении циклоспорином А, такролимусом и микофелата мофетилом, отмечается повышенная частота развития злокачественных опухолей. Примерно у 7% больных обнаруживаются лимфомы, злокачественные опухоли кожи, рак шейки матки, опухоли молочной железы и легких. Фактором риска возникновения злокачественных опухолей следует считать снижение соотношения CD4/CD8 при лечении циклоспорином А. Антитела против CD3Антитела против CD3 (анти-СD3) уже применялись в клинических исследованиях, однако однозначный выводов их эффективности делать пока еще преждевременно. AНТИ-CD3 инактивируют рецепторы Т-клеток и вызывают в результате цитолиза, опосредованного комплементом, развитие выраженной лейкопении. AНТИ-CD3 индуцируют иногда возникновение так называемого синдрома освобождения цитокинов ("cytokine-release-syndrome"), проявляющегося лихорадкой, ознобами, головными болями и менингеальными симптомами. Кроме того, был описан синдром повышенной проницаемости капилляров ("capillary-leak-syndrome"), в связи с чем применение анти-CD3 противопоказано у больных с повышенным риском развития отека легких. Как и циклосорин A или такролимус, анти-СDЗ назначаются в течение короткого времени (7-14 дней), причем особое место им отводится в лечении острых реакций отторжения трансплантата, резистентных к терапии глюкокортикоидами. FTY720Группа авторов из Японии выделила из Isaria sinclairi вещество, обладающее иммуносупрессивным действием, получившее название FTY720. Крысы, перенесшие трансплантацию печени, в течение 14 дней получали FTY720, показатели выживаемости трансплантата были существенно выше, чем в контрольной группе животных. Аналогичный результат был получен у собак с трансплантацией почек. После инкубации FTY720 с клетками селезенки при электронно-микроскопических исследованиях были выявлены типичные признаки апоптоза (потеря микроворсинок, конденсация хроматина, так называемые апоптотические тельца). По-видимому, иммуносупрессивное действие FTY720 связано с пока еще не известным механизмом, отличным от действия других иммуносупрессивных препаратов. Трансплантация гепатоцитовТрансплантация гепатоцитов могла бы позволить преодолеть нехватку донорских органов, однако при ее проведении возникают две проблемы: необходимость предупреждения отторжения трансплантированных аллогенных гепатоцитов и стимуляция быстрой пролиферации выживших клеток. Поскольку при отторжении трансплантированных гепатоцитов включаются механизмы реакций, отличные от таковых при отторжении целого органа, то для борьбы с ними нужны и другие иммуносупрессивные препараты. Первые исследования показали, что иммуноглобулин CTLA-4 (CTLA4 Ig) или моноклональные антитела против CD80/86, а также антитела к Fas-лиганду увеличивают выживаемость трансплантированных аллогенных гепатоцитов. Применение фактора роста гепатоцитов (ФРГ) стимулирует пролиферацию клеток и может приводить к развитию собственной функционирующей замещающей ткани печени. При трансплантации печеночных клеток больной подвергается значительно меньшей нагрузке, чем при трансплантации всего органа, поскольку гепатоциты вводятся в сосуды печени или селезенки. Кроме того, снижаются продолжительность госпитализации и расходы, связанные с лечением. Глубоко замороженные клетки могут храниться в банке гепатоцитов, пока не наступит необходимое время для трансплантации печеночных клеток. В настоящее время во всем мире этот метод лечения был применен у первых 20 больных с наследственно обусловленным нарушением обменных процессов в печени. ПерспективыЭра новых, целенаправленно действующих, более мощных с менее выраженными побочными эффектами иммуносупрессивных препаратов пока только начинается. До сих пор эти лекарственные средства используются исключительно в трансплантационной хирургии. Однако их применение может оказаться полезным и при лечении специально отобранной группы больных с аутоиммунными заболеваниями печени, резистентных к обычным иммуносупрессивным препаратам. Правда, результаты большинства клинических исследований пока еще далеки от желаемых. У. Лейшнер «Новые методы лечения аутоиммунных заболеваний печени, находящиеся на стадии клинических испытаний» – раздел Аутоиммунные заболевания печени Дополнительная информация: |
