 |
|
Аутоиммунные заболевания печени во время беременностиФизиологические и патофизиологические аспектыПоловые гормоны вырабатываются в половых железах, надпочечниках, а во время беременности - в фетоплацентарной единице. Кроме того, они синтезируются в периферических мягких тканях, например молочной железе. Хотя эстрогены, с одной стороны, стимулируют развитие определенных заболеваний (например, холестатических заболеваний печени или рака молочной железы), с другой стороны, их дефицит способствует возникновению болезней сердечно-сосудистой системы и прогрессированию остеопороза, ассоциированного с аутоиммунными заболеваниями печени. Взаимоотношения между половыми гормонами и функцией органов являются настолько сложными, что их механизмы во многом не ясны. Еще в меньшей степени изучен вопрос об их влиянии на аутоиммунные заболевания печени и кишечника. Это касается, в частности, двух аспектов: с одной стороны, синтеза и метаболизма желчных кислот со стероидной структурой, а с другой - влияния гормонов на активированные иммунные системы печени, желудочно-кишечного тракта и фетоплацентарной единицы. Синтез половых гормонов начинается с холестерина, который служит исходной субстанцией для образования желчных кислот. Стероидные гормоны состоят из циклопентанпергидрофенантренового кольца (стероидного ядра). Отдельные половые гормоны отличаются друг от друга лишь длиной боковой цепи D-кольца в положении 17. Также, как и желчные кислоты, половые гормоны достаточно активно включаются в энтерогепатическую циркуляцию, хотя их концентрация в желчи остается очень низкой. Как и желчные кислоты, половые гормоны метаболизируются в кишечнике бактериями, поэтому холестатические заболевания печени и хронические заболевания кишечника могут оказывать влияние на обмен половых гормонов. Степень этого влияния и его значение в организме в норме и патологии остаются неизученными. Влияние половых гормонов на обмен желчных кислот в печени пока еще четко не определено, хотя данных о нем, в том числе и противоречивых, накоплено достаточно много. Так, экспериментальные исследования, проведенные у животных показали, что синтетический эстроген 17альфа-этил-эстрадиол уменьшает отток желчи, не зависимый от синтеза желчных кислот. Поэтому было выдвинуто предположение, что эстрогены могут оказывать холестатическое действие и у человека. Половые гормоны влияют на ток плазмы из мембраны, пролактин - на котранспортер натрий/таурохолевая кислота (Ntcp), а прогестерон (как и другие гормоны) - на синтез желчных кислот. Если учесть, что в поздние сроки беременности из холестерина ежедневно вырабатывается 250-500 мг прогестерона, 100-200 мг эстрогенов, значительное количество дегидроэпиандростерона и что количество прогестерона соответствует общему ежедневному синтезу желчных кислот из холестерина, становится понятно, насколько легко заболевания печени с поражением желчных путей могут нарушать баланс обмена кортикостероидов при беременности. С аутоиммунными заболеваниями печени, ассоциированными с аутоиммунными заболеваниями кишечника, связаны и другие важные и до сих пор не выясненные вопросы: почему иммунная система оказывается толерантна к чужеродной ткани плода и не отторгает ее после имплантации оплодотворенного яйца, а также, какое влияние оказывает на иммунную систему матери аутоиммунное заболевание печени? При беременности для иммунной системы матери создается ситуация, когда Т-клетки матери впервые сталкиваются с антигенами плода. Кровь матери попадает в трофобласт, который можно рассматривать в качестве границы между тканью матери и плода, и вступает в контакт с клетками трофобласта, экспрессирующими аллогенные антигены плода. На этой пограничной поверхности решается вопрос выживаемости плода. Разделение кровообращения матери и плода препятствует вначале переходу лимфоцитов матери в необъятный пул антигенов плода. Необходимо отметить, что плацента человека очень незначительно экспрессирует антигены лейкоцитов человека -I и совсем не экспрессирует антигены лейкоцитов человека -II, что еще больше снижает риск материнской агрессии. Несмотря на это, лимфоциты матери могут активироваться против ткани плода, поскольку ежедневно в ее кровеносное русло поступают 100000 клеток трофобласта, которые затем контактируют с Т-лимфоцитами матери в селезенке, лимфатических узлах, коже и печени (микрохимеризм). Экспрессия антигенов лейкоцитов человека -I клетками трофобласта плода вне плаценты (т.е. в кровеносном русле матери) хорошо регулируется, поскольку эти клетки могут внезапно экспрессировать протеины антигенов лейкоцитов человека -I и уровень этой экспрессии поддается количественной оценке. Таким образом, клетки трофобласта оказываются потенциальными антиген-представляющими клетками. Однако и белки плода, после восприимчивости антиген-представляющих клеток матери, могут представляться материнским Т-клеткам. Это означает, что Т-клетки матери могут активироваться антигенами плода, несмотря на раздельное кровообращение. Хотя в физиологических условиях при нормальной беременности возникает ситуация, способная привести к отторжению ткани плода, эта реакция в норме подавляется, причем механизмы подавления остаются не до конца изучены. Обсуждается значение изменений природы антиген-представляющих клеток, концентрации антигенов, координации во времени экспрессии антигенов, продукции цитокинов, а также индукции макрофагальных ферментов, подавляющих пролиферацию Т-клеток матери. Поскольку иммуносупрессия служит решающим механизмом, препятствующим отторжению чужеродных структур плода с момента имплантации оплодотворенного яйца, встает вопрос о влиянии этой физиологически выраженной иммуносупрессии (образец толерантности по отношению к аллотрансплантату) на аутоиммунное заболевание печени и кишечника и о влиянии этих заболеваний на течение беременности. Влияние беременности на течение аутоиммунных заболеваний, не связанных с поражением печени, хорошо известно. Так, на фоне беременности улучшается течение болезни у 70% пациентов с ревматоидным артритом, у 50% больных системной склеродермией и у 30% больных миастенией. У 30-50% больных с ХВЗК беременность приводит к ухудшению течения заболевания и повышенному риску быстрого рецидивирования после родов. Применительно к первичному билиарному циррозу и первичному склерозирующему холангиту описано как положительное, так и отрицательное влияние беременности. Человеческий хориогонадотропин, плацентарные белки PAG, и РАРР, EPF и альфа-фетопротеин, а также кортикостероиды, эстрогены, андрогены и прогестерон снижают аутореактивность иммунной системы (барьерный эффект) во время беременности. Механизм, с помощью которого подавляются иммунные реакции, заключается в снижении преобладания Txl надТх2-клетками, что ведет куменьшению образования цитокинов ИЛ-2, ИФН-у и ИФН-омега. Подавление пролиферации Txl-клеток обусловливается гранулоцитарно-мак-рофагальным колониестимулирующим фактором (GM-CSF), активирующим пролиферацию Тх2-клеток. Кроме того, децидуальная оболочка экспрессирует во время беременности ИЛ-10, что не только приводит к подавлению пролиферации Txl-клеток, продуцирующих провоспалительные цитокины, но и избирательно регулирует экспрессию антигенов лейкоцитов человека -G цитотрофобластом. Антигены лейкоцитов человека -G и антигены лейкоцитов человека -I связывают НК с помощью рецепторов KIR (NKAT3), экспрессирующихся активированными НК матери. Тем самым снижается цитотоксичная активность НК. Уменьшение образования ИЛ-2 препятствует торможению экспрессии антигенов лейкоцитов человека -G на цитотрофобласте, что способствует связыванию НК. Кроме того, половые гормоны уменьшают дифференцировку и пролиферацию цитотоксичных Т-клеток. Таким образом, во взаимоотношениях между плодом и матерью участвует большое число защитных механизмов. Если сохраняется преобладание Txl-клеток, обусловленное инфекцией или аутоиммунным заболеванием, то это приводит к экспрессии увеличенного количества провоспалительных цитокинов, которые воздействуют как на децидуальную оболочку, так и на фетоплацентарную единицу, одновременно подавляя образование GM-CSF, стимулирующих Тх2-клетки. В результате возникает угроза беременности. Однако возможность возникновения и сохранения беременности у больных с аутоиммунными заболеваниями свидетельствует о существовании естественных иммуносупрессивных механизмов, обеспечивающих в большинстве случаев благополучное завершение У. Лейшнер «Аутоиммунные заболевания печени во время беременности» – раздел Аутоиммунные заболевания печени Дополнительная информация: |
