 |
|
Механизмы действия урсодезоксихолевой кислоты при лечении первичного билиарного циррозаМеханизмы действия урсодезоксихолевой кислоты (УДК) при первичных билиарных заболеваниях печени остаются до конца не выяснены. При пероральном приеме УДК стимулирует холерез у человека и животных, тормозит всасывание токсичных желчных кислот в терминальном отделе подвздошной кишки. Ее содержание при этом в общем пуле желчных кислот в сыворотке крови и желчи достигает выше 50%. Общий пул желчных кислот в таких случаях становится гидрофильным и нетоксичным, хотя дальнейшее повышение гидрофильности (например при применении холилсаркозина) не способствует улучшению лабораторных показателей. Это наблюдение подтверждает гипотезу, согласно которой механизм действия УДК в большей мере связан с элиминацией токсичных желчных кислот и токсинов из гепатоцитов или с торможением их всасывания в терминальном отделе подвздошной кишки. УДК повышает поступление в гепатоциты ионов кальция и их освобождение из внутриклеточных депо (эндоплазматической сети и митохондрий), что ведет к активации протеинкиназы С и стимуляции экзоцитоза. В результате этого из клетки могут элиминироваться токсичные желчные кислоты (такие, как дезоксихолевая, хенодезоксихолевая или литохолевая) и другие потенциальные токсины. Правда, до сих пор остается неизвестным, играют ли гидрофобные токсичные желчные кислоты какую-то роль в патогенезе первичного билиарного цирроза или его прогрессировании. УДК встраивается, кроме того, в мембраны гепатоцитов и подобно холестерину оказывает стабилизирующее действие на клеточные мембраны, богатые фосфолипидами, что свидетельствует о ее влиянии на Nа+/К+-АТФазную активность и другие функции клеточных мембран. Недавно было показано, что УДК встраивается также в ядро гепатоцита, воздействуя на синтез различных ферментов и транспортных белков. Выяснилось, что УДК не обладает иммуносупрессивным действием, как это предполагалось ранее, но оказывает четкий иммуномодулирующий эффект. В исследованиях с первичными гепатоцитами было показано, что УДКспособна защищать клетки от FasL-индуцированного апоптоза. Однако концентрации УДК, использовавшиеся в этих исследованиях, были достаточно высокими. При исследовании биоптатов печени больных первичным билиарным циррозом было обнаружено, что 9-месячная терапия УДК ведет к уменьшению экспрессии протеинов антигенов лейкоцитов человека -I на гепатоцитах и экспрессии протеинов антигенов лейкоцитов человека -II на эпителии желчных протоков. Это может уменьшать выраженность реакции между CD8- и СD4-лимфоцитами и клетками-мишенями. Хотя все упомянутые эффекты УДК нашли свое подтверждение в серьезных исследованиях, до сих пор остается неясным, какие из них имеют практическое значение. Клинические наблюдения показали, что особенно важная роль принадлежит гиперхолеретическому эффекту, что не исключает многообразие действия УДК. Новые возможности лечения первичного билиарного цирроза будут в значительной мере зависеть от выяснения этиологии данного заболевания. До тех пор, пока это не будет достигнуто, должны продолжаться попытки эмпирического лечения с использованием иммуносупрессивных препаратов, антифибротических и антихолестатических средств. Если будет доказана роль бактерий, микобактерий, дрожжевых грибков или вирусов в этиологии первичного билиарного цирроза, то лечение будет включать в себя антибиотики, противогрибковые и противовирусные препараты. Такие методы лечения, как генная терапия и индукция толерантности, применяющиеся при аутоиммунном энцефаломиелите, ревматоидном артрите, сахарном диабете, экспериментальном аутоиммунном гепатите у животных и людей, пока еще не вошли в арсенал терапевтических средств, использующихся при лечении первичного билиарного цирроза. У. Лейшнер «Механизмы действия урсодезоксихолевой кислоты при лечении первичного билиарного цирроза» – раздел Аутоиммунные заболевания печени Дополнительная информация: |
