Главная » Дерматология » Пимекролимус при иммунодерматозах

Пимекролимус при иммунодерматозах

Макролиды уже много десятилетий хорошо известны врачам различных специальностей как антибактериальное средство. Во время проводившихся в середине 80-х годов исследований по поиску природных иммуносупрессантов, из культуры Streptomyces tsukubaensis было выделено вещество с макролидной структурой и молекулярной массой 822 кДа, обладающее сильным ингибирующим действием на Т-лимфоциты. Так макролиды стали известны, как эффективные иммуномо-дуляторы.

Среди прочих к ним относится и пимекролимус (П), являющийся клеточно-селективным ингибитором и принадлежащий к классу аскомициновых макролактамов. Особая структура молекулы придает веществу липофильные свойства, что обусловливает его высокое сродство к коже и кожную селективность противовоспалительного действия. Пимекролимус специфично связывается с цитозольным рецептором, макрофилином-12 и ингибирует кальцийзависимую фосфатазу кальциневрин, необходимую для транслокации нуклеарного фактора активированных Т-лимфоцитов в ядро. В результате, блокируя транскрипцию ранних цитокинов, он подавляет активацию Т-лимфоцитов. В частности, в наномолярных концентрациях П ингибирует синтез в человеческих Т-лимфоцитах IL-2, IL-3, IL-4, IL-8, IL-10, INF-гамма, TNF-альфа и пролиферацию Т-лимфоцитов в ответ на стимуляцию Т-клеточных рецепторов. Это вещество также препятствует высвобождению из активированных тучных клеток таких медиаторов воспаления, как гистамин, триптаза, TNF-альфа.

Следует отметить, что в отличие от пимекролимуса кортикостероиды не обладают клеточно-селективным механизмом действия, что и лежит в основе развития их известных побочных эффектов. Угнетение синтеза коллагена кортикостероидами вызывает атрофию кожи, а воздействие на клетки Лангерганса приводит к изменению местных механизмов иммунного ответа. Тогда как П (благодаря строгой селективности действия) практически не влияет на местные и системные иммунологические реакции, рост кератиноцитов, фибробластов и эндотелиальных клеток. Кроме того, in vitro после взаимодействия с комплексом антиген/lgE пимекролимус предотвращает антиген/igЕ-опосредованное высвобождение цитокинов и медиаторов воспаления из тучных клеток. Скорость прохождении П через кожу в 60-110 раз меньше, чем у кортикостероидов, что лежит в основе его мощного местного действия.

Атопический дерматит

Суть иммунопатогенеза АД заключается в гиперактивном кожном иммунном ответе на различные антигенные раздражения. Имеется несколько типов доказательств, указывающих на ведущую роль Т-лимфоцитов в развитии АД. При гистологическом и иммуногистохимическом исследованиях при отеке и зуде как в хронической, так и в острой фазе АД обнаруживается патологическая инфильтрация эпидермиса активированными Т-лимфоцитами и макрофагами.

Такой патогенез АД явился основанием для проведения исследований по оценке терапевтической эффективности 1% крема пимекролимус (крем Элидел) в серии исследований различной продолжительности у младенцев, детей и взрослых с использованием IGA (Investigator's Global Assessment - общая исследовательская оценка), EASI (Eczema Area Severity Index - индекс распространенности и тяжести экземы) и индекса выраженности зуда. В этих исследованиях Элидел назначали в рецидивах АД в качестве терапии первого выбора. При успешном купировании обострения кортико-стероиды не применялись вообще, и только при усилении симптомов обострения больного переводили с Элидела на кортикостероиды.

В результате исследования оказалось, что Элидел эффективно контролирует симптомы острого состояния (зуд, эритема, отек) у младенцев и детей, больных АД: значительное угасание симптомов наблюдалось уже в течение первой недели терапии, причем этот эффект сохранялся на протяжении последующих 6 недель исследования, а снижение зуда и улучшение сна наступало через 2-3 дня от начала терапии. У взрослых к 3 дню лечения наблюдалось достоверное уменьшение зуда, значительное снижение потребности в кор-тикостероидах и количества эпизодов обострения в течение 6 месяцев исследования по сравнению с традиционной терапией.

В одном многоцентровом исследовании эффективности и безопасности крема Элидел под длительным наблюдением находилось 713 больных атопическим дерматитом в возрасте от 2 до 17 лет со средней степенью тяжести заболевания. По сравнению с контрольной группой стандартных методов терапии в группе Элидела в целом констатирована в два раза большая эффективность и сопоставимая с контролем безопасность. Основной результат исследования сводится к тому, что Элидел эффективно контролирует развитие воспаления при АД у большей части больных, в значительной степени уменьшая или полностью отменяя потребность в кортикостероидах. По сравнению с контролем Элидел в большей степени обеспечивал поддерживающий эффект на протяжении 12 месяцев.

Мета-аналитическая оценка результатов исследований, посвященных пимекролимусу, которые были представлены на 10-м Европейском конгрессе дерматологов, обнаруживает всю широту и глубину этих исследований. В целом под наблюдением разных авторов находилось 2039 больных атопическим дерматитом от младенческого возраста до взрослых, страдающих как легкими, так и тяжелыми формами заболевания. Изучались эффективность и безопасность Элидела, качество жизни больных, участвовавших в исследование, кратковременное и продолжительное применение препарата, как при обычном нанесении, так и под окклюзию, и другие параметры.

По результатам этого мета-анализа можно сделать основное заключение, что при раннем применении (с момента появления первых симптомов АД) у всех категорий больных Элидел является единственным не содержащим кортикостероидов кремом с клинически доказанной способностью вызывать абортивное течение обострений и улучшать долгосрочный контроль заболевания.

Экзема кистей

Основной жалобой пациентов с хронической экземой является зуд, который при терапии Элиделом уменьшается уже на 2-3 день лечения вне зависимости от возраста и тяжести заболевания. Около 40% больных отмечают регресс высыпаний через 8 дней терапии (причем 12% из них - полный регресс) и примерно 60% -через 2 месяца лечения, в сравнении с 10% пациентов в группе плацебо. Было также отмечено, что П способен абортировать рецидивы экземы и сокращать их частоту, что значительно улучшает качество жизни больных. По некоторым данным, у 61% детей в течение 6 месяцев и у 51% - в течение 12 месяцев наблюдения при лечении Элиделом не наблюдалось тяжелых рецидивов заболевания. Наиболее частым побочным эффектом (у 10,5 % больных) может быть чувство жжения в месте аппликации препарата, которое появлялось в первые дни его применения и в дальнейшем проходило самостоятельно. Интересен тот факт, что сами пациенты спустя 6 месяцев после окончания терапии экземы оценивали результат лечения, как очень хороший в 83% случаев в группе Элидела, и только в 51% - при лечении кортикостероидными мазями.

Псориаз

Имеющиеся сегодня пока немногочисленные исследования по изучению эффективности пимекролимуса при псориазе показывают, что применение его в виде экспериментальной лекарственной формы - 1%-ной мази, слегка уступая по силе и скорости действия кортико-стероидам и кальципотриолу, обладает очевидными преимуществами с точки зрения возможности длительного пользования без развития привыкания и нежелательных побочных эффектов. Интерес представляют исследования возможности системного применения пимекролимуса при псориазе. В частности, геномный анализ клеток крови у 7 больных, получавших пимекролимус в дозе 30 мг дважды в день, подтверждает противовоспалительную активность препарата, обеспечивающую клиническую эффективность и безопасность его при псориазе.

В целом анализ современной литературы позволяет сделать следующие выводы: Элидел хорошо переносится взрослыми, детьми и младенцами с 3-х месячного возраста даже при аппликациях на чувствительные области лица и шеи. Он не влияет на структуру кожи и в отличие от кортикостероидов не вызывает ее атрофии. Благодаря кожно-селективными свойствам П его концентрация в крови очень низка даже при применении на значительной площади поверхности тела. Крем Элидел обладает благоприятным профилем безопасности: во всех исследованиях не было зарегистрировано системных побочных эффектов у больных, леченных в течение 1 года. Редко отмечаются такие кожные инфекции, как импетиго, простой герпес, контагиозный моллюск, кожные папилломы и фурункулы. Элидел, однако, не следует наносить на участки кожи с герпетическими высыпаниями, так как это может быть связано с небольшим повышением риска развития герпетиформной экземы. При использовании этого препарата следует принимать адекватные меры защиты от ультрафиолетовых лучей: сокращение времени пребывания на солнце, применение защитных кремов и ношение закрытой одежды, избегать повышенной экспозиции УФ лучей.

В целях накопления опыта по применению пимекролимуса нами было проведено собственное исследование по изучению эффективности крема Элидела при атопическом дерматите. Под наблюдением находилось 15 пациентов (7 мужчин и 8 женщин) в возрасте от 16 до 34 лет, страдающих средней и легкой степени тяжести АД, включая атопическую экзему кистей. Все пациенты отмечали начало заболевания в детстве, волнообразное течение процесса, а также снижение частоты и силы рецидивов с возрастом. Клиническая картина у всех больных соответствовала известным критериям Rajka.

Крем Элидел (1% пимекролимус) наносили легким втиранием в очаги поражения два раза в сутки (утром и вечером). В остальное время больным разрешалось использовать индифферентные увлажняющие и питательные кремы, а по показаниям назначались антигистамин-ные средства. Лечение продолжалось до исчезновения симптомов заболевания на исследуемых участках или максимально в течение трех недель. Контроль эффективности осуществляли еженедельно по трем стандартным индексам: SCORAD, EASI, ДИШС (Дерматологический Индекс Шкалы Симптомов). К 3-5 дню терапии все пациенты отметили уменьшение зуда (на 47-89%), через 7-10 дней у большинства больных заметно уменьшались объективные симптомы воспаления в виде эритемы и лихенификации. После окончания терапии индексы SCORAD, EASI и ДИШС редуцировали в среднем на 54,3%, 47,2% и 68,7% соответственно, что можно считать адекватным частичной ремиссии и значительному улучшению. Каких-либо побочных действий препарата на протяжении всего срока исследования отмечено не было.

Таким образом, по нашим данным, крем Элидел эффективно и быстро подавляет острые симптомы АД (средней и легкой степеней тяжести) у взрослых больных и не уступает в этом кортикостероидам, превосходя их по степени риска развития нежелательных побочных эффектов. Применение пимекролимуса при появлении первых симптомов рецидива заболевания предотвращает развитие обострения и улучшает качество жизни больных.

профессор Н.Г. Кoчeргин, Е.Е. Рyмянцeвa, Г.В. Кoндрaтов, Л.В. Трaксeль

Дополнительная информация:

• Лечение депрессий, коморбидных хроническим дерматозам
• Вся информация по этому вопросу